เมื่อพูดถึงการเอาชีวิตรอดในเกม Resident Evil 2 สิ่งสำคัญที่สุดไม่ใช่แค่ฝีมือการเล็งปืนหรือการบริหารช่องเก็บของเท่านั้น แต่อาวุธที่เลือกใช้ก็มีผลอย่างมากต่อการผ่านด่านและเอาตัวรอดจากฝูงซอมบี้ที่น่ากลัว การเลือกใช้อาวุธให้ถูกจังหวะจะช่วยประหยัดกระสุน และทำให้สู้กับบอสได้ง่ายขึ้น โดยอาวุธที่ถือว่าเป็นสุดยอดคู่หูในเกมนี้ มีดังต่อไปนี้
เริ่มจากอาวุธที่ทรงพลังที่สุดอย่าง Lightning Hawk ที่ขึ้นชื่อเรื่องความแรงแบบยิงนัดเดียวศัตรูล้มได้ทันที เหมาะสำหรับใช้สู้กับศัตรูตัวใหญ่หรือบอส เพราะสามารถสร้างดาเมจมหาศาลได้ แต่กระสุนมีจำกัดและหาได้ยาก จึงควรเก็บไว้ใช้ตอนจำเป็นเท่านั้น ถัดมาคืออาวุธคู่ใจของตัวละครหลักอย่าง Shotgun (W-870 ของ Leon) และ Grenade Launcher (GM 79 ของ Claire) ที่เรียกได้ว่าจำเป็นมาก Shotgun สามารถยิงซอมบี้หัวขาดได้ในนัดเดียวถ้าเล็งดี ส่วน Grenade Launcher มีพลังทำลายสูง ยิงได้ทั้งลูกระเบิดและลูกกรดที่สร้างความเสียหายหนักกับบอส ถือเป็นอาวุธกู้สถานการณ์ชั้นเยี่ยม
อีกหนึ่งอาวุธที่ไม่ควรมองข้ามคือ Chemical Flamethrower และ Spark Shot (ของ Claire) ที่เหมาะใช้จัดการศัตรูประเภท Plant Zombie หรือศัตรูที่ฆ่ายาก เพราะไฟและกระแสไฟฟ้าสามารถทำให้ตายถาวรได้ โดยเฉพาะในฉากท้าย ๆ ของเกมอาวุธเหล่านี้จะมีประโยชน์อย่างมาก แม้อาวุธปืนพกอาจไม่แรงเท่าอาวุธอื่น ๆ แต่ก็ถือว่าเป็นหัวใจหลักของเกม เพราะกระสุนหาได้ง่ายและเหมาะกับการยิงเปิดทาง ผู้เล่นสามารถใช้ปืนพกยิงขาของซอมบี้ให้ล้มลงเพื่อประหยัดกระสุนอาวุธหนัก หรือใช้ยิงศัตรูตัวเล็ก ๆ ได้สบาย
นอกจากนี้ยังมี Submachine Gun ที่ยิงได้รวดเร็วและเหมาะกับสถานการณ์ที่ต้องกดดันศัตรูหลายตัวพร้อมกัน แต่ต้องระวังเรื่องกระสุนที่หมดไว ต่อมาเป็น Combat Knife ที่แม้จะไม่ได้แรงมาก แต่มีประโยชน์ในฐานะอาวุธป้องกันเมื่อถูกศัตรูจับตัว และสามารถใช้ฟันซอมบี้เพื่อประหยัดกระสุนได้ถ้ามีเวลา สุดท้ายคืออาวุธกู้ชีพอย่าง ระเบิดมือ (Grenades) และระเบิดแฟลช (Flashbangs) ที่ช่วยทำดาเมจรุนแรงใส่ศัตรูหลายตัวพร้อมกัน หรือใช้แฟลชสตัน Licker และ Mr. X เพื่อเปิดโอกาสให้หนีได้ ถือเป็นของที่ควรเก็บไว้แก้สถานการณ์ฉุกเฉิน
โดยสรุปแล้ว หากอยากผ่านเกมแบบสบายใจ ควรเน้นใช้ Magnum, Shotgun/Grenade Launcher และ Flamethrower/Spark Shot เป็นอาวุธหลัก ส่วนปืนพกและมีดใช้สำหรับประหยัดกระสุนและเปิดทาง ขณะที่ระเบิดใช้ในสถานการณ์คับขัน เมื่อจัดการอาวุธให้เหมาะสม ผู้เล่นก็จะสามารถเอาตัวรอดจากฝูงซอมบี้และบอสสุดโหดได้ไม่ยาก
